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Max-Planck-Gesellschaft
Max-Planck-Institut für Experimentelle Medizin
Forschung
Molecular and Translational Neurology


PMP22 in einem transgenen Tiermodell für die Charcot-Marie-Tooth Erkrankung 1A (CMT1A) (In Kollaboration mit Ueli Suter, ETH, Zurich)




Prof. Dr. Michael Sereda

Die Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung Typ 1A (CMT1A) ist die häufigste hereditäre Neuropathie des Menschen. CMT1A ist mit einer  DNA Duplikation auf Chromosom 17p11.2-p12 assoziiert, die eine erhöhte Gendosis des peripheren Myelin-Proteins 22 (PMP22) verursacht. Transgene ("CMT") Ratten, die zusätzliche Kopien dieses Gens exprimieren, zeigen typische Charakteristika der humanen Erkrankung wie Muskelschwäche, reduzierte Nervenleitgeschwindigkeiten, periphere Demyelinisierung und die typische "Zwiebelschalenformation".




Typische "Zwiebelschalenformation" in einem N. ischiadicus einer 6-Monate alten CMT Ratte. Die Schwannzellhypertrophie führt zu konzentrischen Schwannzellfortsätzen und überzähligen Basallaminae, die um ein naktes Axon gebildet werden.



Wie bei anderen Mausmutanten, die Mutationen in Myelingenen des peripheren Nervensystems (PNS) tragen, gibt es in der "CMT-Ratte" Hinweise, dass die PMP22-Überexpression abnorme intrazelluläre Transportvorgänge bedingt. Mit der  Hilfe des Rattenmodels läßt sich die molekulare Patholgie der CMT1A aufklären. Wir sind insbesondere an der ultrastrukturellen Analyse präsymptomatischer Schwannzellen in den frühen Erkrankungsstadien interessiert. Wir verwenden Methoden der Biochemie, um die Kinetik der Myelinisierung und das intrazelluläre "Sorting" zu untersuchen.

In homozygoten PMP22-transgenen Ratten bilden die Schwannzellen kein Myelin und scheinen über das  "Promyelin" Stadium nicht hinauszukommen, jedoch exprimieren sie Myelingene, die reife Schwannzellen charakterisieren. Eine vielfache PMP22-Expression führt demnach zu einer neu beobachteten "Entkopplung" von molekularen und morphologischen Parametern der Schwannzelldifferenzierung.


Steroidhormone sind als Koregulatoren der Myelingenexpression identifiziert worden.  Progesteron beeinflußt die Myelinisierung in Schwannzellen und steigert die Expression von PMP22 in vitro und in vivo. Um die erhöhte Expression von PMP22 zu senken, haben wir CMT Ratten mit dem Progesteronantagonisten Onapriston behandelt. Die Behandlung mit dem selektiven Progesteronantagonisten reduzierte die PMP22 Expression und führte zu einer Verbesserung des klinische Phänotyps. Im Gegensatz dazu führte die tägliche Progesteronbehandlung zu einer erhöhten PMP22 und MPZ Expression im Ischiasnerven und zu einer Verschlechterung der Schwannzell-Pathologie mit einer schwerer ausgeprägten Neuropathie.

Zusammengefaßt konnten wir in einer "proof of principle" Studie zeigen, dass der Steroidrezeptor in myelinisierenden Schwannzellen ein vielversprechendes pharmakologisches "Target" für eine Therapie der CMT1A darstellt.

Die CMT Ratte ermöglicht uns, die molekularen und zellulären Ursachen der humanen CMT1A besser zu verstehen, so z. B. modifizierende Gene und epigentische Faktoren zu identifizieren und neue therapetische Strategien zu evaluieren.

 

Gruppenleiter:
Prof. Dr. med. Michael W. Sereda
Facharzt für Neurologie
Abteilung für Neurogenetik
Fon: +49 (551) 3899 - 732/745
Fax: +49 (551) 3899 - 753



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