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Max-Planck-Gesellschaft
Max-Planck-Institut für Experimentelle Medizin
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Seit der Entdeckung der Ionenkanäle, und sogar noch bevor die molekularen Mechanismen, die bestimmte Kanäle mit Krankheiten verbinden, erkannt wurden, hat man beobachtet, dass viele (mehr als 30 %) der in der modernen Medizin angewandten Medikamente auf Ionenkanäle zielen. In einigen Fällen besteht ein deutlicher kausaler Zusammenhang zwischen einer Funktionsstörung an einem Ionenkanal und einer Krankheit, und in vielen anderen Fällen kann die Aktivität des Kanals so modifiziert werden, dass der Krankheitsverlauf auf indirektere Weise beeinflusst wird (vergleiche die Wirkungsweise von Sulphonyl­ureas bei Diabetes). Zu den Vorteilen, die Ionenkanäle als Therapieziele zu nutzen, zählen ihre leichte Zugänglichkeit (die meisten Ionenkanäle befinden sich an der Außenseite der Zellen) und die Möglichkeit, ihre Funktion äußerst genau (d.h. auf der Ebene eines einzelnen Moleküls) und in Echtzeit messen zu können. Forscher haben daher die Identifizierung der Ionenkanäle, die ursächlich an der Entstehung von Krankheiten beteiligt sind, zunehmend intensiver vorangetrieben. Krebs ist da keine Ausnahme, so dass die Zahl der Ionenkanäle, die als potenzielle Ziele zur Beeinflussung des Krankheitsverlaufs erforscht werden, stetig wächst.

 

Die Arbeit der Abteilung Molekulare Biologie Neuronaler Signale ist darauf gerichtet, die molekularen Mechanismen spannungsabhängiger Kaliumkanäle in Krebszellen zu verstehen. Als logische Ergänzung werden neuartige diagnostische und therapeutische Verfahren erforscht, bei denen diese Moleküle als Angriffspunkte genutzt werden. Im Besonderen konzentrieren sich die meisten Arbeiten auf einen spannungsabhängigen Kaliumkanal, der als Eag1 bezeichnet wird. Dieser Kanal ist das erste Molekül dieser Art, das in direktem Zusammenhang mit der Entstehung von Tumoren steht. Eine zentrale Eigenschaft von Eag1 ist, dass sein Vorkommen auf das gesunde Zentralnervensystem beschränkt ist, bei Krebspatienten hingegen auch in über 75% der festen Tumore zu finden ist und diese daher von gesundem Gewebe unterscheidbar macht. Dies bedeutet, dass sich das Protein normalerweise hinter der Blut-Hirn-Schranke befindet und daher für viele Medikamente unzugänglich ist. Mit anderen Worten, ein therapeutisches Mittel, das direkt gegen Eag1 wirkt und durch die Blut-Hirn-Schranke ausgeschlossen wird, wird ausschließlich Tumorzellen angreifen.

 

Die Identifizierung des Moleküls erlaubte, hoch spezifische Antikörper gegen den Kanal zu entwerfen, die später modifiziert wurden, um diagnostisch wirksame Werkzeuge herzustellen. Pathologen des Universitätsklinikums Göttingen und des Brasilianischen Instituto Nacional de Câncer (INCA) wandten diese Werkzeuge bei über 800 Tumoren an. Drei von vier Tumoren exprimierten signifikante Mengen des Kanalmoleküls. Darüber hinaus wurden Antikörper hergestellt, die sich für den Einsatz bildgebender Verfahren an lebenden Tieren eignen. Mit diesen können Tumore in Labormäusen zweifelsfrei identifiziert werden.

 

Pharmakologische und genetische Manipulationen an Eag1 reduzieren die Ausbreitung der Tumorzellen in vitro und die Tumorprogression in Tiermodellen. Genauer gesagt, ist es gelungen, die Tumorprogression durch die Anwendung von Eag1-Blockern in einem Brustkrebsmodell mit einer Methode zu reduzieren, die genauso wirksam ist wie die Behandlung mit gegenwärtig in Kliniken angewandten Medikamenten zur Tumorbekämpfung, jedoch eine deutlich geringere Toxizität aufweist. Um das Fehlen hoch spezifischer Blocker auszugleichen, wurden Antikörper hergestellt, die in der Lage sind, an die Kanalöffnung von Eag1 zu binden und seine elektrophysiologische Funktion in kultivierten Zellen zu hemmen. Zur Zeit wird der Einsatz der Antikörper für therapeutische Zwecke an Tiermodellen getestet.

 

Selbst wenn diese Ergebnisse den Krebspatienten schließlich nicht sofort helfen, treibt die Suche nach tiefergehenden Kenntnissen der Zellprozesse, die hinter den Auswirkungen der Eag1-Expression in Tumorzellen stehen, die Entwicklung von Tumortherapien voran. Die letzten Jahre zeugen von einer deutlichen Veränderung der Strategien bei der Suche nach geeigneten Krebstherapien.

 

Die fundiertere Kenntnis der molekularen Mechanismen der Krankheit hat zu einer Vielzahl gezielter Therapien geführt, von denen einige äußerst effektiv sind. Die genaue Kenntnis der Reaktionswege, die durch Eag1 in Gang gesetzt werden, sollte einen vielschichtigen Behandlungsansatz bei Tumoren mit Eag1-Expression erlauben, zu synergistischen Effekten verschiedener Medikamente und dadurch zu verbesserter Wirksamkeit mit geringeren Nebenwirkungen führen.





Abb. 1: Gewebeschnitt einer Muskelbiopsie eines Patienten mit Rhabdomyosarkom. Die dunkelblaue Färbung entsteht durch die Bindung eines gegen Eag1 gerichteten Antikörpers, an den alkaline Phosphatase angehängt ist, die die Farbreaktion hervorruft. Die Färbungen markieren ausschließlich Tumorzellen, wohingegen das angrenzende gesunde Gewebe nicht gekennzeichnet ist. Der Eag1-Antikörper markiert somit deutlich den Tumor.





Abb. 2: Bilder einer Maus, die einen menschlichen Tumor auf der rechten Körperseite trägt, vor (links) und 48 Std. nach (rechts) der Injektion eines mit einem fluoreszierenden Farbstoff markierten anti-Eag1-Antikörpers. Die Farbskala in der Mitte gibt die Fluoreszenz-Intensität an (rot bedeutet hohe Intensität). Das Farbsignal kennzeichnet den Tumor deutlich.


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Telefon: +49 (551) 3899 - 643 



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