Molekulare und Translationale Neurologie

PMP22 in einem transgenen Tiermodell für die Charcot-Marie-Tooth Erkrankung 1A (CMT1A) (In Kollaboration mit Ueli Suter, ETH, Zurich)

Die Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung Typ 1A (CMT1A) ist die häufigste hereditäre Neuropathie des Menschen. CMT1A ist mit einer  DNA-Duplikation auf Chromosom 17p11.2-p12 assoziiert, die eine erhöhte Gendosis des peripheren Myelin-Proteins 22 (PMP22) verursacht. Transgene ("CMT") Ratten, die zusätzliche Kopien dieses Gens exprimieren, zeigen typische Charakteristika der humanen Erkrankung wie Muskelschwäche, reduzierte Nervenleitgeschwindigkeiten, periphere Demyelinisierung und die typische "Zwiebelschalenformation".



Typische "Zwiebelschalenformation" in einem N. ischiadicus einer 6 Monate alten CMT Ratte. Die Schwannzellhypertrophie führt zu konzentrischen Schwannzellfortsätzen und überzähligen Basallaminae, die um ein nacktes Axon gebildet werden.


Wie bei anderen Mausmutanten, die Mutationen in Myelingenen des peripheren Nervensystems (PNS) tragen, gibt es in der "CMT-Ratte" Hinweise, dass die PMP22-Überexpression abnorme intrazelluläre Transportvorgänge bedingt. Mit der  Hilfe des Rattenmodells lässt sich die molekulare Pathologie der CMT1A aufklären. Wir sind insbesondere an der ultrastrukturellen Analyse präsymptomatischer Schwannzellen in den frühen Erkrankungsstadien interessiert. Wir verwenden Methoden der Biochemie, um die Kinetik der Myelinisierung und das intrazelluläre "Sorting" zu untersuchen.

In homozygoten PMP22-transgenen Ratten bilden die Schwannzellen kein Myelin und scheinen über das  "Promyelin" Stadium nicht hinauszukommen, jedoch exprimieren sie Myelingene, die reife Schwannzellen charakterisieren. Eine vielfache PMP22-Expression führt demnach zu einer neu beobachteten "Entkopplung" von molekularen und morphologischen Parametern der Schwannzelldifferenzierung.

Steroidhormone sind als Koregulatoren der Myelingenexpression identifiziert worden.  Progesteron beeinflusst die Myelinisierung in Schwannzellen und steigert die Expression von PMP22 in vitro und in vivo. Um die erhöhte Expression von PMP22 zu senken, haben wir CMTRatten mit dem Progesteronantagonisten Onapriston behandelt. Die Behandlung mit dem selektiven Progesteronantagonisten reduzierte die PMP22 Expression und führte zu einer Verbesserung des klinischen Phänotyps. Im Gegensatz dazu resultierte die tägliche Progesteronbehandlung in einer erhöhten PMP22 und MPZ ("Myelin Protein Zero") Expression im Ischiasnerven und in einer Verschlechterung der Schwannzell-Pathologie mit einer schwerer ausgeprägten Neuropathie.

Zusammengefasst konnten wir in einer "proof of principle" Studie zeigen, dass der Steroidrezeptor in myelinisierenden Schwannzellen ein vielversprechendes pharmakologisches "Target" für eine Therapie der CMT1A darstellt.

Die CMT Ratte ermöglicht uns, die molekularen und zellulären Ursachen der humanen CMT1A besser zu verstehen, so z. B. modifizierende Gene und epigenetische Faktoren zu identifizieren und neue therapeutische Strategien zu evaluieren.

Das Netzwerk CMT-NET, das von 2016 bis 2020 durch das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) gefördert und von Prof. Michael Sereda koordiniert wird, vereinigt deutschlandweit Wissenschaftler und Kliniker, die sich mit der Erforschung und therapeutischen Optionen der CMT befassen. Dabei setzt das Netzwerk seinen Fokus auf die translationale Forschung, also auf die Übertragung von Erkenntnissen aus dem Tiermodell im Labor auf Patienten in der Klinik („from bench to bedsite“) und anderes herum. Im Rahmen des Netzwerks fanden u.a. zwei Studien zu CMT1A statt, eine Beobachtungsstudie und eine Biomarker Studie. Publikationen zu den beiden Studien befinden sich in Vorbereitung.

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